El 3 de julio de 1828 estalló una guerra entre la República Peruana y la Gran Colombia, compuesta en esa época por los territorios de Cundinamarca (Colombia), Ecuador, Panamá y Venezuela. El presidente grancolombiano, Simón Bolívar, después de diversos incidentes diplomáticos, en los que ambas partes se ofendieron mutuamente, declaró la guerra. El objetivo expreso de la Gran Colombia era obligar a Perú a que le entregara los territorios de Tumbes, Jaén y Maynas, que consideraba suyos, y que habían sido ocupadas por las tropas peruanas en el curso de la guerra de la independencia. A lo cual el Perú repuso que dichas provincias habían decidido voluntariamente ser parte de su territorio, bajo el principio de la libre determinación de los pueblos. Sin embargo, el origen real de esta guerra fue el encono de Bolívar hacia el Perú, debido a que este país puso fin al régimen bolivariano o vitalicio tanto en su territorio como en Bolivia, entre 1827 y 1828. Los reclamos territoriales no fueron más que una excusa, como se desprende de la correspondencia del mismo Bolívar con Santander el 3 de agosto de 1822; en ella, el Libertador reconocía que tanto Jaén como Maynas pertenecían legítimamente al Perú.17​

En el transcurso de la guerra, el Perú ocupó el puerto de Guayaquil y la provincia de Loja en el departamento de Azuay, que era uno de los tres departamentos que componían el Distrito del Sur de la Gran Colombia (que corresponden al territorio del actual Ecuador). El ejército peruano lo integraban alrededor de 4.000 soldados y el grancolombiano, 4.200.

 

El último encuentro librado fue la Batalla del Portete de Tarqui (27 de febrero de 1829). La batalla dio inicio cuando una avanzada peruana de reconocimiento compuesta por alrededor de 1.000 hombres, se vio cercada por el ejército de la Gran Colombia. A pesar de la derrota, el grueso de las fuerzas peruanas se mantuvo intacto, esperando la batalla final.18​

La caballería grancolombiana, bajo el mando del Coronel Daniel Florencio O'Leary, intentaba cortar la retirada de la infantería peruana; en vista de ello el general argentino Mariano Necochea, al frente de los Húsares de Junín, comandó una carga de caballería que consiguió desbaratar a la caballería contraria.

 

Fue en este encuentro cuando se produjo el célebre duelo a lanza entre el coronel peruano Domingo Nieto, jefe del primer escuadrón de los Húsares de Junín, y el coronel José María Camacaro, que mandaba al célebre escuadrón Cedeño, para evitar así más derramamiento de sangre y ahorrar municiones, que tenían agotados ambos ejércitos, acordando que el perdedor aceptara su derrota, donde triunfó el coronel Nieto y Camacaro fue muerto.

La batalla final nunca sucedió, pues ambas partes decidieron poner fin a la guerra, celebrándose el Convenio de Girón. Se acordó que las fuerzas peruanas se habrían de retirar de la provincia del Azuay y Guayaquil. La Gran Colombia reconoció implícitamente la soberanía peruana en Tumbes, Jaén y Maynas al no reclamarlas como territorio grancolombiano. Sin embargo, tras declaraciones ofensivas por parte de Sucre, La Mar decidió continuar con las hostilidades.

La Marina de Guerra del Perú aún continuaba dueña del mar y el ejército grancolombiano no se hallaba en condiciones de intentar recuperar Guayaquil. Finalmente el mismo Bolívar se había desplazado hacia el sur para dirigir la campaña para recuperar el puerto.

La guerra acabó inesperadamente con un golpe de estado por parte de Agustín Gamarra y otros jefes peruanos en Lima, que derrocó a La Mar. El nuevo gobierno de Agustín Gamarra cesó las hostilidades y se avino a celebrar la paz.